おなじみのキャラが再登場
古希を迎えたインディが再び冒険に繰り出す

舞台は1944年。物語は、過去のシリーズで何度も登場したナチス・ドイツの城から始まる。

ナチスの科学者ユルゲン・フォラー（マッツ・ミケルセン）は、アルキメデスが作ったアンティキティラのダイヤルの半分を見つけたと上官に報告する。インディはこれを手に入れ、旧友の考古学者、バジル・ショー（トビー・ジョーンズ）と共に脱出する。

それから25年経った1969年のアメリカ合衆国。70歳になったインディは大学退官の日を迎えるが、ふとバジルの娘、ヘレナ（フィービー・ウォラー＝ブリッジ）が訪ねてくる。彼女は、亡き父が取り憑かれるように研究していたダイヤルを探し求めていた。

一方で、今は名を変えアポロ計画に携わるフォラーも、ダイヤルの奪取を目論む。歴史を変える力を持つという“運命のダイヤル”をめぐって、インディの冒険が再び幕を開ける。